ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЛІМОДІЄН

(KLIMODIENÒ)

 

Cклад:

діючі речовини: estradiol valerate, dienogest;

1 таблетка містить 2 мг естрадіолу валерату та 2 мг дієногесту;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон К25, магнію стеарат, сахароза, глюкозний сироп, кальцію карбонат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), макрогол 35000, віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві блискучі таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени та естрогени.

Код АТХ G03F A15.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіолу валерат.

Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний естрадіолу, що міститься в організмі людини. Він компенсує зменшене продукування естрогену в жінок у період менопаузи та послаблює пов’язані з цим станом симптоми.

Дієногест.

Дієногест є похідним нортестостерону, що in vitro проявляє у 10-30 разів меншу афінність до рецепторів прогестерону порівняно з іншими синтетичними прогестагенами. Дані досліджень на тваринах, проведених іn vivo, свідчать про його значну прогестагенну дію. Іn vivo дієногест не проявляє вираженої андрогенної, мінералокортикоїдної або глюкокортикоїдної дії.

Оскільки естрогени сприяють росту ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик виникнення гіперплазії та карциноми ендометрія. Супутній прийом гестагену значно зменшує ризик гіперплазії ендометрія, спричинений застосуванням естрогену, у жінок без гістеректомії.

Інформація за матеріалами клінічних досліджень:

•           зменшення симптомів дефіциту естрогенів та інтенсивності кровотеч;

•           зменшення інтенсивності менопаузальних симптомів досягається протягом кількох перших тижнів лікування;

•           після 10-12 місяців лікування приблизно у 83-86 % жінок виникає аменорея. Проривні кровотечі та/або кровомазання спостерігалися у 28-33 % жінок протягом перших трьох місяців лікування та у 14-17 % жінок протягом 10-12 місяців лікування.

Фармакокінетика.

Естрадіолу валерат.

Абсорбція. Естрадіолу валерат після перорального застосування повністю абсорбується. Розпад на естрадіол та валеріанову кислоту відбувається під час абсорбції у слизовій оболонці кишечнику або протягом першого проходження через печінку. Після разового застосування препарату Клімодієн пікові концентрації естрадіолу 31 пг/мл в сироватці крові досягаються протягом 6 годин.

Розподіл. Естрадіол неспецифічно зв’язується з білком плазми крові альбуміном та специфічно з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Близько 1-2 % циркулюючого естрадіолу доступно у вигляді вільного стероїду, 40-45 % зв’язується з ГЗСГ. Об’єм розподілу естрадіолу після разового внутрішньовенного застосування становить близько 1 л/кг.

Біотрансформація. Розщеплення до естрадіолу і валеріанової кислоти призводить до зростання рівня природного естрадіолу та його метаболітів естрону та естріолу. Валеріанова кислота підлягає дуже швидкому метаболізму. Після перорального застосування тільки
3-6 % дози мають пряму біодоступність у вигляді естрадіолу.

Виведення. Період напіввиведення з плазми крові циркулюючого естрадіолу становить близько 90 хвилин. Однак ситуація змінюється після перорального застосування. Через великий пул циркулюючого естрогену сульфату і глюкуронідів та кишково-печінкову рециркуляцію, кінцевий період напіввиведення естрадіолу після перорального застосування представляє собою комбінований параметр, що залежить від усіх цих процесів і знаходиться у межах близько 13-20 годин. Його метаболіти переважно виводяться з сечею, тільки близько 10 % виводиться з калом.

Стан рівноваги. Після щоденного застосування рівні у сироватці крові підвищуються у 2-3 рази і досягають стану рівноваги після 4-7 днів лікування. Максимальні та середні концентрації естрадіолу у сироватці крові у стані рівноваги складають 39 пг/мл, 105 пг/мл та 61 пг/мл. На фармакокінетику естрадіолу впливає рівень ГЗСГ.

Дієногест.

Абсорбція. Дієногест швидко і майже повністю всмоктується після перорального застосування. Після разового застосування препарату Клімодієн максимальна концентрація у плазмі крові 49 пг/мл досягається після близько 1,5 години. Біодоступність становить близько 91 %. Фармакокінетика дієногесту є пропорційною до дози у межах діапазону доз
1-8 мг.

Розподіл. Дієногест зв’язується з білками. Він не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ) або глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). 10 % загальної концентрації дієногесту у сироватці крові доступно у вигляді вільного стероїду, 90 % неспецифічно зв’язується з білками. Уявний об’єм розподілу (V_D/F) дієногесту становить 51 л у жінок у період постменопаузи.

Біотрансформація. Дієногест метаболізується в основному відомим шляхом метаболізму стероїдів (гідроксилювання та кон’югації) головним чином CYP3A4. Швидкість метаболічного кліренсу (Cl/F) сироватки крові становить 55 мл/хв. Фармакологічно неактивні метаболіти дуже швидко виводяться з плазми крові, таким чином в плазмі крові людини не визначається значимих метаболітів, окрім незміненого дієногесту, що відповідає за 50 % циркулюючих сполук розпаду дієногесту. Загальний кліренс після внутрішньовенного застосування 3Н-дієногесту становив 5,1 л/год.

Виведення. Кінцевий період напіввиведення дієногесту після застосування препарату Клімодієн становить 10,5 годин у жінок у післяменопаузальний період. Дієногест виводиться у вигляді метаболітів, що виводяться після перорального застосування 0,1 мг/кг з сечею та калом у співвідношенні близько 3:1. Період напіввиведення метаболітів із сечею становить 14 годин. Після перорального застосування близько 86 % прийнятої дози виводиться впродовж 6 днів.

Більша кількість виводиться протягом перших 24 годин головним чином із сечею.

Стан рівноваги. Після щоденного застосування рівні у сироватці крові підвищуються у 1,3 рази і досягають стану рівноваги після 3-4 днів лікування. Фармакокінетика дієногесту після багаторазового застосування препарату Клімодієн може бути спрогнозована, виходячи з даних фармакокінетики після застосування одноразової дози. Мінімальні, максимальні та середні концентрації естрадіолу у сироватці крові у стані рівноваги складають 10 нг/мл,
63 нг/мл та 25 нг/мл. На фармакокінетику дієногесту не впливає рівень ГЗСГ.

Дані щодо фармакокінетики препарату Клімодієн у пацієнток з нирковою або печінковою недостатністю відсутні.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Естрадіолу валерат. Профіль токсичності естрадіолу добре вивчений. Немає жодних додаткових доклінічних даних, окрім інформації, викладеної в інших розділах інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Дієногест. Результати традиційних фармакологічних досліджень з безпеки, токсичності одноразової дози, токсичності багаторазових доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності та канцерогенного потенціалу, не свідчать про наявність специфічної небезпеки для людини.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок зі збереженою маткою у період постменопаузи, що становить більше 1 року.

Досвід застосування препарату жінкам віком від 65 років обмежений.

 

Протипоказання.

·         Наявний або перенесений рак молочної залози або підозра на нього.

·         Виявлена естрогенозалежна злоякісна пухлина або підозра на неї (наприклад, рак ендометрія).

·         Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·         Нелікована гіперплазія ендометрія.

·         Венозна тромбоемболія, наявна або перенесена (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).

·         Наявне або перенесене артеріальне тромбоемболічне захворювання (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда).

·         Стани, що характеризуються підвищеною схильністю до утворення тромбозів (наприклад дефіцит протеїну C, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).

·         Гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі (доки показники функції не повернуться до нормальних значень).

·         Порфірія.

·         Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовують одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Клімодієн

Діючі речовини, що збільшують кліренс статевих гормонів (зниження ефективності через індукцію ферментів), наприклад: метаболізм естрогену та дієногесту може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, що індукують ферменти, які метаболізують лікарський засіб, особливо ферменти цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні препарати (наприклад барбітурати, фенітоїн, примідон, карбамазепін) та антибактеріальні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц); також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат та лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perfiratum).

З клінічної точки зору, підвищений метаболізм естрогену і дієногесту може призводити до зниження ефективності та зміни характеру вагінальних кровотеч.

Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Діючі речовини зі змінним впливом на кліренс статевих гормонів

При одночасному застосуванні статевих гормонів та багатьох комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами ВГС, може підвищуватися або знижуватися концентрація естрогену або дієногесту, або обох компонентів у плазмі крові. Ці зміни можуть бути клінічно значущими у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій, слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарських засобів для лікування ВІЛ/ВГС, що приймають одночасно.

Діючі речовини, що знижують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів)

Сильні та помірні інгібітори CYP3A4 такі як протигрибкові азоли (наприклад флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліти (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), ділтіазем та грейпфрутовий сік можуть підвищувати концентрацію естрогену або дієногесту, або обох компонентів у плазмі крові.

Інші види взаємодії

Лабораторні тести

Застосування пероральних контрацептивів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, таких як біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, концентрацію у плазмі крові транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, а також фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай лишаються у межах лабораторних норм. Для детальної інформації див. розділ «Особливості застосування».

 

Особливості застосування.

ЗГТ слід розпочинати з метою лікування лише таких менопаузальних симптомів, які погіршують якість життя пацієнтки. Щонайменше 1 раз на рік обов’язково має проводитися оцінка співвідношення користі та ризику. ЗГТ проводити тільки тоді, коли потенційна користь перевищує ризики.

Немає достатніх даних щодо оцінки ризику ЗГТ у випадку передчасної менопаузи. Але через те, що абсолютний ризик виникнення побічних реакцій у молодих жінок взагалі нижчий, співвідношення користі та ризику у молодих жінок може бути кращим, ніж у жінок, старших за віком.

Медичне обстеження/консультація.

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити індивідуальний та родинний анамнез пацієнтки. Враховуючи дані анамнезу, протипоказання та особливості застосування, необхідно провести клінічне обстеження (у тому числі органів малого таза і молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити регулярні медичні огляди, частоту і характер яких визначає лікар індивідуально для кожної пацієнтки. Також жінкам слід пояснити, про які зміни у стані їх молочних залоз вони мають інформувати лікаря (див. розділ «Рак молочної залози» нижче). Дослідження, включаючи методи візуалізації, такі як мамографія, необхідно проводити з дотриманням чинних стандартів обстеження, враховуючи клінічні потреби кожної окремої жінки.

Ситуації, у яких пацієнти потребують нагляду.

Пацієнтки, які мають будь-яке із зазначених нижче захворювань на даний момент або в анамнезі та/або у яких спостерігалося його ускладнення у період вагітності або попередньої гормональної терапії, повинні перебувати під ретельним наглядом. Це також стосується випадків, коли будь-які з зазначених нижче станів або хвороб виникають або посилюються протягом лікування препаратом Клімодієн:

• лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
• фактори ризику виникнення тромбоемболії (див. нижче);
• фактори ризику появи естрогенозалежних пухлин, наприклад рак молочної залози у родичів першого ступеня;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (наприклад аденома печінки);
• цукровий діабет з ураженням судин або без нього;
• жовчокам’яна хвороба;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак (СЧВ);
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
• епілепсія;
• астма;
• отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії.

Лікування препаратом слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів:

-          жовтяниця або погіршення функції печінки;

-          значне підвищення артеріального тиску;

-          поява мігренеподібних головних болів;

-          вагітність.

Гіперплазія та рак ендометрія.

У жінок зі здоровою маткою під час монотерапії естрогенами підвищується ризик виникнення гіперплазії або карциноми ендометрія. Повідомлялося про підвищення ризику виникнення карциноми ендометрія в жінок, які проходять монотерапію естрогенами, у 2-12 разів, порівняно з жінками, які не проходять ЗГТ, що залежить від тривалості застосування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після закінчення лікування ризик залишається підвищеним протягом щонайменше 10 років.

Компенсувати додатковий ризик, який виникає внаслідок монотерапії естрогенами, у жінок зі збереженою маткою може додатковий циклічний прийом прогестагену протягом щонайменше 12 днів на 28-денний цикл або ж тривале комбіноване лікування естрогеном та прогестагеном.

Проривні кровотечі або кровомазання можуть виникати протягом першого місяця лікування. При виникненні таких кровотеч пізніше протягом терапії або після її закінчення слід визначити причину та, у разі необхідності, провести біопсію ендометрія, щоб виключити можливість злоякісного захворювання ендометрія.

Рак молочної залози.

Доступні на даний момент дані свідчать про підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ, що залежить від тривалості вказаної терапії. Це також може стосуватися і ЗГТ з використанням препаратів, що містять тільки естрогени.

Комбінована терапія естрогеном та гестагеном.

За даними рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative Study (Ініціатива на користь здоров’я жінки) (WHI), а також епідеміологічних досліджень встановлено, що ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які протягом ЗГТ використовували комбінацію естрогену та гестагену, підвищується. Підвищений ризик спостерігався приблизно через 3 роки застосування (див. розділ «Побічні реакції»).

Монотерапія естрогенами.

Дослідження WHI встановило, що ризик виникнення раку молочної залози у жінок з гістеректомією, які проходять монотерапію естрогенами, не підвищується. В обсерваційних дослідженнях переважно повідомляли про незначне підвищення ризику розвитку раку молочної залози, який був значно меншим, ніж у жінок, які отримували комбіновану терапію естрогенами і прогестагенами (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик залишається підвищеним протягом кількох років застосування, однак через кілька (максимум 5) років він повертається до рівня, який відповідає звичайному віку жінки.

ЗГТ, а особливо комбіноване лікування естрогеном та гестагеном, призводить до підвищення щільності тканин молочної залози, що може ускладнити процес радіологічної діагностики раку молочної залози за допомогою мамографії.

Рак яєчників.

Рак яєчників виникає значно рідше за рак молочної залози.

Епідеміологічні дані великомасштабного  мета-аналізу припускають дещо/незначно підвищений ризик раку яєчників у жінок, які застосовують монопрепарати з естрогеном або комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ, який стає більш вираженим протягом 5 років застосування та знижується протягом деякого часу після припинення застосування.

Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язаним з аналогічним або трохи нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія.

ЗГТ пов’язана з підвищеним (у 1,3-3 рази) ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) (передусім тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії). Протягом першого року ЗГТ імовірність виникнення ВТЕ вища, ніж при подальшому застосуванні (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнток із відомими тромбофілічними станами спостерігається підвищений ризик виникнення ВТЕ. ЗГТ може підвищити такий ризик, і через це вона протипоказана для таких пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

До загальновідомих факторів ризику ВТЕ належать: застосування естрогенів, літній вік, великі оперативні втручання, тривала іммобілізація, надлишкова маса тіла (індекс маси тіла >30 кг/м²), вагітність/період після пологів, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Слід вживати превентивних заходів для уникнення ВТЕ після операції, як і у всіх пацієнтів у післяопераційному періоді. Якщо після запланованого оперативного втручання очікується тривала іммобілізація, в такому випадку ЗГТ слід завершити за 4-6 тижнів до оперативного втручання. Лікування слід продовжувати тільки тоді, коли пацієнтка повністю відновить рухову активність.

Для жінок без ВТЕ в анамнезі, але при наявності родичів першого ступеня з випадком у них ВТЕ у молодому віці може бути доцільнішим проведення скринінгового дослідження для визначення схильності до утворення венозних тромбозів. Перед цим пацієнтку слід поінформувати про обмежену інформативність такого дослідження (визначається тільки частина дефектів, які призводять до утворення тромбів).

Застосування ЗГТ протипоказане, якщо виявлено тромбофілічні розлади, в сімейному анамнезі пацієнтки наявні випадки тромбозу або якщо такі розлади є тяжкими (наприклад дефіцит антитромбіну, протеїну S або протеїну С).

У пацієнток, які проходять довготривале лікування антикоагулянтами, перед початком ЗГТ слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик.

У випадку розвитку ВТЕ після початку ЗГТ застосування лікарського засобу необхідно припинити. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайно звернутися до лікаря при виявленні в себе симптомів можливої тромбоемболії (наприклад болісного набряку нижньої кінцівки, раптового болю в грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця.

На даний момент не існує даних рандомізованих контрольованих досліджень, які б свідчили про те, що комбінована ЗГТ (з естрогеном та гестагеном) або монотерапія естрогенами запобігає виникненню інфаркту міокарда в жінок, незалежно від наявності в них ішемічної хвороби серця.

Комбінована терапія естрогеном та гестагеном.

Відносний ризик виникнення ішемічної хвороби серця незначно підвищується під час застосування комбінованої ЗГТ з естрогеном та гестагеном. Оскільки початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця значно залежить від віку жінки, кількість додаткових випадків, які виникають через ЗГТ з естрогеном та гестагеном, серед здорових жінок у пременопаузальному періоді є низькою. Ця кількість підвищується з віком.

Монотерапія естрогенами.

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не було встановлено ознак підвищеного ризику виникнення ішемічної хвороби серця в жінок з гістеректомією, які проходять курс монотерапії естрогенами.

Ішемічний інсульт.

Комбіноване лікування естрогеном та гестагеном, а також монотерапія естрогенами пов’язані з підвищенням ризику виникнення ішемічного інсульту до 1,5 раза. Цей відносний ризик не залежить від віку та часу, який минув з моменту настання менопаузи. Через те що ризик виникнення інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик його розвитку в жінок, які застосовують ЗГТ, з віком підвищується (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Інші захворювання.

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини в організмі, тому слід ретельно спостерігати за станом здоров’я пацієнток з порушеннями роботи серця або нирок. Через можливість підвищення рівня циркулюючих діючих речовин препарату Клімодієн слід забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнток з термінальною стадією ниркової недостатності.

Жінкам з уже наявною гіпертригліцеридемією необхідно перебувати під ретельним наглядом під час замісної терапії естрогенами або іншими препаратами для ЗГТ, оскільки у поодиноких випадках під час терапії естрогенами повідомлялося про значне підвищення рівня тригліцеридів плазми крові з наступним розвитком панкреатиту.

Естрогени підвищують концентрацію тироксинзв’язувального глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загальної кількості циркулюючого гормону щитовидної залози, який вимірюється за рівнями протеїнзв’язувального йоду (ПЗЙ), рівнем Т₄ (вимірюється шляхом аналізу із використанням колонок або радіоімунного аналізу) або Т₃ (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Рівень зв’язаного T₃ знижується, що асоціюється зі зростанням рівня ТЗГ. Концентрації вільних T₄ та T₃ не змінюються. Рівні інших зв’язувальних білків у сироватці крові – ГЗК та ГЗСГ – можуть зростати, що призводить до відповідного підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів.

Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишаються без змін. Можуть підвищуватися і рівні інших білків плазми крові (ангіотензиногену/субстрату реніну,
α-1-антитрипсину, церулоплазміну).

Когнітивні властивості не покращуються протягом проведення ЗГТ. Є окремі свідчення про підвищений ризик розвитку деменції, якщо ЗГТ або монотерапію естрогенами розпочали для жінок віком від 65 років.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати його симптоми.

Допоміжні речовини.

Препарат Клімодієн містить сахарозу, лактози моногідрат та глюкозу.

Пацієнткам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості фруктози або дефіцитом сахарази-ізомальтази не слід застосовувати цей лікарський засіб. Пацієнткам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Препарат протипоказаний у період вагітності. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Клімодієн його застосування слід негайно припинити.

Клінічні дані щодо впливу дієногесту у період вагітності відсутні. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивну токсичність, яка б могла бути пов’язана з прогестагенною дією дієногесту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. У більшості наявних на даний момент епідеміологічних досліджень, предметом яких був вплив комбінації естрогенів з іншими прогестагенами на плід, не було встановлено, що ця комбінація має тератогенну або фетотоксичну дію.

Годування груддю.

Препарат Клімодієн не застосовувати у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності препарату Клімодієн впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. У жінок, які застосовують препарат Клімодієн, не спостерігалося впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

• Як розпочати застосування препарату Клімодієн

Якщо жінка не отримує ЗГТ або переходить на Клімодієн з іншого комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, вона може починати лікування у будь-який час.

Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування з постійно-послідовної ЗГТ, слід починати у день після завершення циклу лікування попереднього варіанту терапії.

Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування після циклічної ЗГТ, має розпочинатися у день після перерви у прийомі вказаних препаратів.

Щодня приймати по 1 таблетці. Кожна упаковка розрахована на 28 днів лікування.

Спосіб застосування

Для перорального прийому.

Таблетки приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини. Лікування проводити безперервно, тобто наступну упаковку таблеток починати одразу ж після закінчення попередньої. Таблетки бажано приймати в один і той самий час кожного дня.

Пропущену таблетку слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення у прийомі таблетки становить більше 24 годин, додаткову таблетку приймати не потрібно. При пропуску кількох таблеток може розпочатися кровотеча.

Для початку та продовження лікування постменопаузальних симптомів слід вживати найменшу ефективну дозу протягом найменш тривалого часу (див. також розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Відсутні дані, що вказують на необхідність коригування дози пацієнтам літнього віку. Щодо жінок віком від 65 років див. розділ «Особливості застосування».

Печінкова недостатність. Не проводилося досліджень застосування препарату Клімодієн у пацієнток із порушенням функції печінки. Препарат Клімодієн протипоказаний жінкам із тяжкими захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Не проводилося досліджень застосування препарату Клімодієн у пацієнток із порушенням функції нирок. Наявні дані не вказують на необхідність коригування дози даній категорії пацієнток.

 

Діти.

Препарат Клімодієн не застосовувати дітям та підліткам.

 

Передозування.

Результати досліджень гострої токсичності препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому вживанні дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну. Передозування може спричинити нудоту і блювання, а також кровотечу відміни у деяких жінок. Специфічних антидотів не існує.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції тяжкого ступеня, що можуть розвинутися під час замісної терапії також наведені у розділі «Особливості застосування».

Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у ході клінічних досліджень з участю 1834 жінок при застосуванні препарату Клімодієн упродовж принаймні шести циклів, були проривна кровотеча (24 %) і біль/нагрубання молочних залоз (13 %).

Системи та органи	Часто (≥ 1/100, <1/10)	Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)	Поодинокі (≥ 1/10000 - < 1/1000)
Інфекційні захворювання та інвазії	кандидозний стоматит
З боку крові та лімфатичної системи		анемія
З боку імунної системи		реакції гіперчутливості
Метаболічні та аліментарні порушення	зміни маси тіла	зміна рівня ліпідів, підвищення рівня глюкози крові	підвищення апетиту
Психічні розлади	стривоженість, пригнічений настрій	безсоння, знервованість, зміни лібідо	депресія
З боку нервової системи	мігрень, головний біль, запаморочення/ втомлюваність
З боку органів зору			розлади зору
З боку серця			відчуття серцебиття
З боку судинної системи	артеріальна гіпертензія/ (прогресування захворювання)	тромбоз вен, тромбофлебіт, гіпотензія, венозний біль, біль у ногах
З боку шлунково-кишкового тракту	абдомінальний біль, діарея, нудота	гастрит, запор, здуття живота	диспепсія
З боку гепато-біліарної системи	підвищення γ-ГТ		зміни рівня печінкових ферментів
З боку шкіри та підшкірної клітковини		екзантема, екзема, вугроподібний дерматит, посилене потовиділення, випадання волосся
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин		м’язові судоми
З боку статевих органів та молочних залоз	збільшення товщини ендометрія, вульвовагініт, збільшення молочних залоз, припливи	фіброзно-кістозне захворювання молочних залоз, зміни піхвових виділень	збільшення міоми матки, грибкова інфекція
Загальні розлади		набряки нижніх кінцівок

Ризик розвитку раку молочної залози.

Ризик виникнення раку молочної залози підвищувався майже вдвічі у жінок, які проходили комбіновану терапію естроген-прогестагенвмісними препаратами протягом більше 5 років.

Ризик у пацієнток, які проходили курс монотерапії естрогенами, значно нижчий, ніж у тих жінок, які приймали комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном.

Ризик залежить від тривалості застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Ризик розвитку раку молочної залози оцінювався за даними найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

 

«Дослідження одного мільйона жінок» (MWS) – розраховане збільшення ризику розвитку раку молочної залози через 5 років терапії

Вікова група (років)	Додаткові випадки на 1000 осіб, які не застосовують ЗГТ, зареєстровані упродовж 5-річного періоду*	Відносний ризик та 95 % ДІ#	Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ за 5-річний період (95 % ДІ)
Монотерапія естрогенами
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
*Виходячи з базових показників захворюваності в розвинених країнах. #Загальний відносний ризик. Відносний ризик - не постійна величина, він підвищується зі збільшенням тривалості застосування. Примітка. Оскільки базові показники захворюваності на рак молочної залози відрізняються в кожній країні ЄС, відповідно кількість додаткових випадків захворюваності на рак молочної залози різниться у кожній країні ЄС пропорційно.

 

Дослідження WHI у США – збільшення ризику розвитку раку молочної залози через 5 років терапії

Вікова група (років)	Кількість випадків на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період	Відносний ризик та (95 % ДІ)	Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ за 5-річний період (95 % ДІ)
Монотерапія естрогенами (КЕЕ)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*
Комбінована естроген-прогестагенова терапія (КЕЕ+ МПА) #
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
КЕЕ: кон’юговані еквінні естрогени; МПА: медроксипрогестерону ацетат. *Дослідження WHI у жінок з видаленою маткою, в якому не виявлено підвищення ризику розвитку раку молочної залози. #При звуженні діапазону аналізу до жінок, які не застосовували ЗГТ до дослідження, не відзначалося збільшення ризику протягом перших 5 років лікування. Через 5 років ризик виявився вищим, ніж у жінок, які не отримували лікування препаратом.

 

Ризик розвитку раку ендометрія.

Жінки після менопаузи з невидаленою маткою

Приблизно у 5 з 1000 жінок із невидаленою маткою, які не проходили ЗГТ, розвивається рак ендометрія. Жінкам із невидаленою маткою ЗГТ тільки естрогенами не рекомендована, тому що вона підвищує ризик виникнення раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході епідеміологічних досліджень ризик виникнення раку ендометрія підвищувався на
5-55 додаткових випадків на 1000 жінок у віці від 50 до 65 років залежно від тривалості монотерапії естрогенами та величини дози, що застосовувалася.

Додавання прогестагену до монотерапії естрогеном протягом щонайменше 12 днів протягом одного циклу знижує ризик. За даними дослідження MWS, ризик виникнення раку ендометрія не підвищився після 5-річної ЗГТ (послідовної або безперервної) (ВР 1 (95 % ДІ 0,8-1,2)).

Рак яєчників.

Застосування монопрепаратів з естрогеном та комбінованих препаратів з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ пов’язане з незначним підвищенням ризику виникнення раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

Мета-аналіз 52 епідеміологічних досліджень вказує на підвищений ризик раку яєчників у жінок, які застосовують ЗГТ порівняно із жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (ВР 1,43, 95 % ДІ 1,31-1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які застосовують ЗГТ протягом 5 років ці результати спостерігаються із частотою один додатковий випадок на 2000. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, близько 2 жінок на 2000 будуть мати діагноз рак яєчників протягом періоду 5 років.

Ризик розвитку венозної тромбоемболії.

Відносний ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен ніг або тромбоемболії легеневої артерії підвищується у 1,3-3 рази при застосуванні ЗГТ. Виникнення такого стану є найбільш імовірним протягом першого року гормональної терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Нижче наведено дані, отримані за результатами досліджень WHI.

 

Дослідження WHI – підвищення ризику ВТЕ за 5 років застосування терапії

Вікова група (років)	Частота на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період	Відносний ризик та 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ (95 % ДІ)
Пероральна монотерапія естрогенами*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Комбінована пероральна естроген-прогестагенова терапія
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

*Дослідження у жінок з видаленою маткою

 

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик виникнення ішемічної хвороби серця дещо підвищений для жінок віком від 60 років, які проходять комбіновану ЗГТ естрогеном та прогестагеном (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Монотерапія естрогенами або комбінована терапія естрогеном та прогестагеном пов’язана з підвищенням ризику розвитку ішемічного інсульту у 1,5 раза. Ризик виникнення геморагічного інсульту не підвищується під час ЗГТ.

Даний відносний ризик не залежить від віку та тривалості застосування. Однак через те, що початковий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик підвищується зі збільшенням віку жінки, яка застосовує ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Комбіновані дослідження WHI – підвищення ризику ішемічного інсульту* за 5 років застосування терапії

Вікова група (років)	Кількість випадків на 1000 жінок з плацебо-групи за 5-річний період	Відносний ризик та 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 користувачів ЗГТ (95 % ДІ)
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*Диференціація між ішемічним та геморагічним інсультом не проводилася.

 

Під час лікування жінок естрогенами та прогестагенами повідомлялося про інші побічні реакції:

-        захворювання жовчного міхура;

-        розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини (хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура);

-        деменція у жінок віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

-        У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 28 таблеток, вкритих оболонкою, у блістері з календарною шкалою.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Німеччина.