ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

                                                                         АЛЬМЕР

                                                                         (ALMER)

 

Склад:

діючі речовини: донепезил;

1 таблетка містить донепезилу гідрохлориду 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний;

таблетки 5 мг у складі оболонки містять барвник Opadry II 85F18378 White;

таблетки 10 мг у складі оболонки містять барвник Opadry II 85F32120 Yellow.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг: круглі  білі  двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «DZ 5» з одного боку;

таблетки 10 мг: круглі блідо-жовті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «DZ 10» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби для застосування при деменції. Інгібітори холінестерази.

Код АТХ N06D A02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Селективний та оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним типом холінестерази у головному мозку. Інгібуючи холінестеразу у головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу нервового збудження у ЦНС. Донепезил інгібує ацетилхолінестеразу більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу, що міститься у структурах, розміщених здебільшого поза центральною нервовою системою.

Після одноразового прийому донепезилу у дозах 5 мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази оцінюється у мембранах еритроцитів і становить 63,6 % та 77,3 % відповідно.

Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера).

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація у плазмі крові досягає піка приблизно через      3-4 години після прийому препарату. Концентрації у плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою підвищуються пропорційно до дози. Період напіввиведення становить близько 70 годин, тому повторне застосування препарату 1 раз на добу поступово призводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тижнів від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду у плазмі крові і відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на всмоктування донепезилу гідрохлориду.

Донепезил зв’язується з білками плазми крові приблизно на 95 %. Розподіл донепезилу у різних тканинах вивчений недостатньо. Теоретично донепезил та його метаболіти можуть зберігатися в організмі до 10 діб.

Метаболізм/виведення. Донепезилу гідрохлорид виводиться із сечею в незміненому вигляді і зазнає біотрансформації системою цитохрому Р450 з утворенням чисельних метаболітів; деякі з них не встановлені.

Після одноразового введення 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого 14С, частка незміненого донепезилу гідрохлориду у плазмі крові становить 30 % введеної дози,                                        6-О-десметилдонепезилу – 11 % (єдиний метаболіт, що має схожу активність з донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду – 9 %, 5-O-десметилдонепезилу – 7 % і глюкуронового кон’югату 5-О-десметилдонепезилу – 3 %. Приблизно 57 % введеної радіоактивної дози виявлено в сечі (17 % у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % було виявлено у калі; це свідчило про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація та екскреція із сечею. Відомостей про можливість ентерониркової рециркуляції донепезилу гідрохлориду та/або будь-якого його метаболіту немає. Зниження концентрації донепезилу гідрохлориду у плазмі крові відбувається з періодом напіввиведення приблизно 70 годин.

Середні рівні донепезилу у плазмі крові хворих відповідають таким у здорових молодих добровольців. Порушення функції печінки легкого і середнього ступеня, а також порушення функції нирок не впливають суттєво на кліренс донепезилу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування деменції Альцгеймерівського типу легкого та середнього ступеня тяжкості.

 

Протипоказання.

Протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при одночасному застосуванні дигоксину чи циметидину.

Дослідження in vitro показали, що метаболізм донепезилу здійснюється з участю ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 і меншою мірою – 2D6. Дослідження лікарської взаємодії in vitro показали, що кетоконазол та хінідин (інгібітори CYP3A4 та 2D6 відповідно) інгібують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин, можуть інгібувати метаболізм донепезилу. У ході дослідження з участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу приблизно на 30 %. Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть зменшувати концентрацію донепезилу. Оскільки величина інгібуючого або індукуючого ефекту невідома, такі комбінації лікарських засобів потрібно застосовувати з обережністю. Донепезилу гідрохлориду властивий потенціал лікарської взаємодії з препаратами, що чинять антихолінергічну дію. Також існує можливість взаємного посилення дії при одночасному застосуванні з донепезилом таких лікарських засобів  як сукцинілхолін, інші нервово-м’язові блокатори, холінергічні агоністи або бета-блокатори, здатні впливати на серцеву провідність.

При одночасному застосуванні з донепезилом інших холіноміметиків і четвертинних антихолінергічних препаратів, таких як глікопіролат, були описані випадки атипових змін артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.

 

 

 

Особливості застосування.

Ефективність донепезилу у хворих на тяжку деменцію Альцгеймера, з іншими типами деменції та іншими типами порушення пам’яті (наприклад, вікове зниження когнітивної функції) не вивчалися.

Анестезія

Як інгібітор холінестерази Альмер здатний посилити сукцинілхолінову міорелаксацію під час наркозу.

Серцево-судинні порушення

Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть проявляти ваготонічні ефекти на частоту серцевих скорочень (наприклад, спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності серця (наприклад, при синоатріальній або атріовентрикулярній блокаді).

Повідомлялося про запаморочення та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі.

Шлунково-кишкові порушення

Необхідно пильно спостерігати за хворими у яких є ризик розвитку виразки, наприклад, за пацієнтами з виразковою хворобою в анамнезі або хворими, які одержують лікування нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). Однак у клінічних дослідженнях донепезилу порівняно з плацебо не було виявлено збільшення частоти виникнення пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч.

Захворювання органів сечостатевої системи

Холіноміметики можуть спричинити порушення відтоку сечі із сечового міхура, хоча цей ефект не виникав у клінічних дослідженнях донепезилу.

Неврологічні стани

Вважаеться, що холіноміметики деякою мірою можуть спричиняти генералізовані судоми. Однак судомна активність може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Холіноміметики можуть посилити або спричинити екстрапірамідні симптоми.

Порушення функції легенів

Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим на астму або з обструктивними захворюваннями легенів в анамнезі.

Слід уникати одночасного застосування Альмеру з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.

Тяжка печінкова недостатність

Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Летальність у клінічних дослідженнях із судинною деменцією

З участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції, було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 місяців. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів з хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 5/206 (2,4 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 7/199 (3,5 %) при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг,3/215 (1,4 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 1/193 (0,5 %) при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг і 0/326 (0 %) при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об'єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7 %) у кількісному відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1 %), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку з існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалась різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду та плацебо.

В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера (n=4146), а також при об'єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n=6888) частота летальних випадків у групах застосування плацебо у кількісному відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

Як повідомлялося, ЗНС виникає дуже рідко у зв’язку із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які паралельно отримують нейролептики. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвинулися ознаки та симптоми, які вказують на ЗНС або стани з незрозумілою високою температурою без додаткових клінічних проявів ЗНС, лікування повинно бути припинено.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Альмер не слід застосовувати у період вагітності. Невідомо, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко у людини; дослідження у жінок, які годують груддю, не проводилися. Отже, жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Донепезил чинить мінімальний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Деменція Альцгеймерівського типу може супроводжуватися порушенням здатності керування автотранспортом і складною технікою. Крім того, донепезил в основному на початку лікування чи при збільшенні дози може спричинити підвищену втомлюваність, запаморочення і судоми. Питання про керування автотранспортом та складними механізмами має вирішувати лікар після оцінки індивідуальної реакції пацієнта.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначати дорослим у початковій дозі 5 мг 1 раз на добу. Альмер приймати перорально увечері перед сном. Прийом у початковій дозі 5 мг 1 раз на добу продовжувати протягом 1 місяця, до досягнення рівноважної концентрації донепезилу гідрохлориду та визначення раннього терапевтичного ефекту. Після одномісячної клінічної оцінки лікування у дозі 5 мг 1 раз на добу доза Альмеру може бути збільшена до 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована добова доза - 10 мг. Дози понад 10 мг 1 раз на добу не вивчали у клінічних дослідженнях.

Лікування слід розпочинати і продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики хвороби Альцгеймера і лікування таких пацієнтів. Терапію донепезилом можна розпочинати тільки у тому випадку, коли є людина, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом.

Підтримуючу терапію можна продовжувати, поки зберігається терапевтичний ефект препарату. У зв’язку з цим слід регулярно оцінювати ефект донепезилу. Доцільність припинення лікування слід обговорювати при зникненні його ефекту. Індивідуальну відповідь на донепезил передбачити неможливо.

Після припинення лікування відбувається поступове зменшення сприятливих ефектів Альмеру.

Порушення функцій нирок і печінки. Для пацієнтів з порушеною функцією нирок можна дотримуватись тієї ж схеми дозування, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при цьому стані.

Через можливе зростання експозиції при легкій або помірній печінковій недостатності збільшення дози слід проводити залежно від індивідуальної переносимості препарату. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

 

Діти. Альмер не рекомендується застосовувати дітям.

 

Передозування.

Передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується вираженою нудотою, блюванням, салівацією, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива наростаюча м’язова слабкість, що може призвести до летального наслідку у випадку ураження дихальних м’язів.

Як і при будь-якому передозуванні, слід проводити симптоматичну терапію. Як антидот Альмеру при його передозуванні можуть бути застосовані антихолінергічні засоби групи третинних амінів (атропін). Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату, дозу якого титрують до досягнення ефекту: початкова доза становить 1-2 мг внутрішньовенно, потім дозу слід добирати залежно від клінічного ефекту. При одночасному застосуванні інших холіноміметиків у поєднанні з антихолінергічними засобами групи четвертинних амонієвих сполук (глікопіролат) відзначені атипові зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Невідомо, чи видаляються донепезилу гідрохлорид і/або його метаболіти при діалізі (гемодіалізі, перитонеальному діалізі або гемофільтрації).

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними ефектами є діарея, м’язові спазми, підвищена втомлюваність, нудота, блювання та безсоння.

В осіб з індивідуальною непереносимістю до будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.

Побічні реакції, зареєстровані з частотою, яка перевищувала рівень поодиноких випадків, зазначені нижче за категоріями «Система-орган-клас» та за частотою. Частоту визначено наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі доступних даних).

*При обстеженні пацієнтів з приводу синкопе aбо судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. розділ «Особливості застосування»).

**Повідомлення про галюцинації, збудження та агресивну поведінку, що минали після зменшення дози або відміни препарату.

***У випадках печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.

****Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від злоякісного нейролептичного синдрому та  тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Актавіс ЛТД.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ВLB015, ВLB 016 Булебел Індастріал будинок, м. Зейтун ZTN 3000, Мальта.